淺談基因與環境在精神分裂癥中的病理機制
發布日期:2021-04-26 14:10:14 來源:中華醫學信息導報 作者:武漢市精神衛生中心 李毅 瀏覽次數:

李毅


精神分裂癥(schizophrenia,SZ)是最常見的精神疾病之一,包涵了一組病因未明的精神癥狀。是包含了感知、思維、情感、行為等多方面異常的障礙,以精神活動與環境之間的不協調為特征。然而,SZ發生和發展的病理機制復雜,目前較為公認的觀點為SZ是遺傳和環境因素綜合作用所致。已有研究證明SZ屬于復雜多基因遺傳疾病。在國內外的家系調查發現,SZ患者一級親屬的患病平均終身風險為5%~10%。在同卵雙生子或父母雙方均為SZ的子女中患病率上升到40%~50%,較一般人群高40多倍。來自同卵雙生的遺傳顯示,同卵雙生的雙胞胎一個患病,另一個患病的概率約為48%,遠遠高于異卵雙生的雙胞胎。這表明遺傳因素對疾病的影響是巨大的,同時由于同卵雙生的遺傳背景幾乎相同,但是患病概率卻遠不相同,也提示了環境因素在該疾病的發病過程中起到重要作用。而環境因素作為SZ的另一重要致病因素,在SZ的研究中表現的日趨明顯。


自然因素和非物質因素在精神分裂癥的發病過程中起到重要作用

《三字經》中曾云:“昔孟母,擇鄰處”,以及“近朱者赤,近墨者黑”等古語,都在提示環境因素對一個人的影響是巨大的。環境不僅僅包括自然因素中的大氣、水、土壤、植物、動物、微生物等,同時也包括了以觀念、制度、行為準則等為內容的非物質因素,如成長背景,家庭關系,社會交往以及日常生活習慣中的衣、食、住、行對SZ的發病都有重要的作用。2009年有研究顯示,出生在秋冬季的兒童較其他季節出生的兒童患SZ的概率更高。另外,相比于農村出生的人群,在城市中出生的人群有更高的SZ患病風險。這些都表明環境因素同樣可以影響SZ的患病概率。同時,自然災害中的洪水和SZ有明顯的相關性,有研究顯示洪水對SZ的滯后效應持續10 d。2020年JAMAPsychiatry發表的一項研究結果報道,在低收入環境中生活的時間越長,患SZ的風險越大,相應的隨著家庭收入的增加患SZ的風險會降低。


環境因素導致表觀遺傳學改變

環境因素是如何影響SZ的發生呢?有學者認為,各種環境因素如妊娠時缺氧、孩童成長時的壓力等都可以導致表觀遺傳學的改變,進而影響SZ的發生。有研究顯示:父親的生育年齡與SZ發生概率關系密切,父親在生育時年齡越大,后代患SZ的概率越高,這可能是由于年紀較大父親在生育時,配子中的新發突變增多,進而后代罹患SZ的概率越大。

表觀遺傳可以作用在遺傳信息的多個水平,如核小體、組蛋白、DNA以及RNA。目前的研究顯示,人有23對染色體,每一條染色體均由DNA纏繞組蛋白形成核小體,后者經高度壓縮形成染色體。DNA在復制以及轉錄時,染色體需要由高度壓縮狀態打開。表觀遺傳則控制著染色體什么時候打開、基因在什么時候表達等。DNA甲基化、非編碼RNA及組蛋白都是表觀遺傳的不同方式,大多數研究表明,過度甲基化導致基因的表達受到抑制。有研究提示DNA甲基化在SZ患者和正常對照的血液以及大腦中存在差異,全基因組范圍內存在眾多與SZ顯著相關的甲基化位點。miRNA是非編碼RNA中的一種,該RNA是一類不編碼蛋白的RNA,但是可以控制mRNA的降解進而影響相關基因的表達。有報道表明miRNA在SZ與正常對照之間存在差異表達。這提示miRNA很有可能參與了SZ的發病機制。組蛋白上存在諸多的化學修飾,如磷酸化、乙酰化、甲基化等,這些化學修飾猶如開關一樣精確地控制著DNA的表達。SZ和正常對照之間存在組蛋白化學修飾的差異,這提示組蛋白修飾也很有可能參與了SZ的發病機制。關于表觀遺傳的假說認為環境因素可以導致表觀遺傳學的改變,進而導致基因表達的紊亂,最終影響SZ的發生。


環境改變導致的免疫系統調節有可能參與精神分裂癥的病理改變

除了基因水平上的改變,還有部分研究顯示環境污染和SZ相關的免疫信號之間存在重疊,在SZ相關的免疫信號中發現許多人類或動物暴露于污染物的基因也發生改變,從而在污染介導的炎癥信號和SZ的病理變化之間提供一個遺傳的融合點。同時,“腦腸軸假說”認為腸道菌群的改變對免疫系統的調節產生的神經系統炎癥有可能參與SZ的病理改變。SZ和暴露于污染空氣中均可導致小膠質細胞炎性因子TNF-α、TLR4、IL-6、CD14和IL-1的高表達變化。有前瞻性研究顯示PM2.5與SZ患者早期癥狀量表的四個癥狀緯度存在相關性,尤其是抑郁和焦慮,同時細胞因子IL-17的失衡在PM2.5對SZ患者的影響中起關鍵的作用。


總的來說,SZ的發生受到環境因素與遺傳因素的共同影響,環境因素既可以單獨作用于該疾病,也可以和遺傳因素相互作用影響該疾病的發生。其中環境因素的影響主要通過影響基因的表達或者蛋白的功能、細胞的功能、神經環路及大腦的功能,呈現出層層遞進的關系。目前針對SZ病理生理的系統研究還較少,需要引起更多的注意。期待有一天,我們能揭開SZ的神秘面紗,為該疾病的預防治療提供新思路。

(摘自《中華醫學信息導報》2021年第36卷第5期)



Produced By 大漢網絡 大漢版通發布系統 桃花_视频在线观看