新輔助治療與轉化治療——探索適合中國胃癌患者的圍手術期治療模式
發布日期:2021-03-09 14:47:39 來源:中華醫學信息導報 作者:中國醫科大學附屬第一醫院胃腸腫瘤外科 高梓茗 徐惠綿 瀏覽次數:

徐惠綿


我國胃癌發病率高,進展期及晚期患者比例大,圍手術期治療方案的選擇始終是臨床中的難點問題。新輔助治療可使腫瘤降期、腫瘤體積縮小、腫瘤活性降低以利于手術切除,提高手術R0切除率和病理完全緩解(pathologic complete response,pCR)率,同時化療還可消滅其他部位的潛在微小轉移灶,從而提高局部控制率和總生存率。進展期胃癌圍手術期化療在美國國立綜合癌癥網絡(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)、歐洲腫瘤內科學會( European Society for Medical Oncology,ESMO)以及中國臨床腫瘤學會(Chinese Society of Clinical Oncology,CSCO)指南均作為常規推薦,但其中新輔助化療和轉化治療作為近年來的熱點及極易混淆的概念,兩者從治療模式上相似,但前者的目的是通過腫瘤降期使初始可切除患者達到提高手術根治性的目的, 而后者則是在晚期病例中努力爭取手術切除的機會。本文將對兩者進行回顧總結,探索適合中國胃癌患者的圍手術期治療模式。


一、新輔助治療

MAGIC及FNCLCC/FFCD研究通過比較Ⅱ/Ⅲ期胃癌圍手術期化療與單純手術在生存方面的療效,從而建立了新輔助化療治療胃食管腺癌的標準模式,也為胃癌圍術期治療開辟了新篇章。MAGIC結果表明,與單純手術相比,ECF(表柔比星、順鉑和氟尿嘧啶)方案圍手術期化療可帶來生存獲益;FNCLCC/FFCD則明確了順鉑+氟尿嘧啶在胃癌新輔助化療中的意義。基于上述兩個大型隨機對照實驗的研究成果,NCCN胃癌治療指南將新輔助術前化療推薦為進展期胃癌的常規方案(Ⅰ類證據)。但針對新輔助化療的獲益人群、最佳方案以及治療周期等問題仍存在諸多爭議,重要的相關臨床研究結果正陸續揭曉。

2018年的FLOT4研究是近年來胃癌圍手術期治療的重要研究之一。針對臨床可切除的胃或胃食管結合部SiewertⅠ~Ⅲ型腺癌,以多西紫衫醇為基礎的三藥FLOT方案(多西他賽+奧沙利鉑+氟尿嘧啶)相較ECF/ECX(表柔比星、順鉑聯合氟尿嘧啶或卡培他濱),在pCR率、總生存期及無進展生存期均有顯著優勢,且安全性相當,提示用于接受圍手術期化療的局限性胃癌患者,多西他賽可替代標準三聯方案中的表柔比星。

2019年發布了兩項胃癌新輔助化療的里程碑研究——RESOLVE與PRODIGY。其中RESOLVE作為我國學者牽頭開展的一項三臂、隨機、多中心的Ⅲ期研究,旨在比較 D2根治術后使用XELOX(卡培他濱聯合奧沙利鉑)的A組或SOX(替吉奧聯合奧沙利鉑)的B組與圍手術期使用SOX的C組的效果和安全性。其結果顯示,對cT4a/N+M0或cT4b/NxM0 局部進展期胃癌患者,圍手術期SOX化療較術后XELOX輔助可提高3年無病生存率;而在術后輔助化療方面,SOX方案非劣于XELOX方案 。據此,2020版CSCO指南將SOX圍手術期方案列為Ⅱ級推薦(ⅠB級證據)。同期的韓國PRODIGY結果顯示,對于cT2-3N+M0 或cT4/NxM0的局部進展期胃癌,術前DOS(多西他賽+奧沙利鉑+替吉奧)新輔助+術后替吉奧輔助,相較替吉奧術后輔助化療,可顯著改善患者的3年無進展生存期率,故DOS方案也可以作為局部進展期胃癌新輔助化療的推薦方案,并被2020版CSCO指南作為Ⅱ級推薦(IB級證據)。

靶向藥物在新輔助治療中的作用近年來備受關注。針對人表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2,HER2)陽性的局部進展胃食管腺癌,HERFLOT與NEOHX研究表明,曲妥珠單抗聯合FLOT或NEOHX的pCR率為23%及8%,且后者的客觀緩解率可達39%。上述兩研究的結果均初步證實了HER2單抗聯合化療在胃癌圍術期中的治療療效。此外,2020 ESMO公布了PETRARCA研究成果,即基于FLOT聯合HER2雙靶藥物(曲妥珠單抗和帕妥珠單抗)可有效提高pCR及淋巴結轉陰率,但發生嚴重不良事件亦增加;兩組在R0切除、術后并發癥和術后死亡率及預后方面未見統計學差異。但考慮FLOT聯合雙靶的初步DFS,該方案仍具有一定的應用前景。

隨著免疫治療在新輔助化療中的作用日益突出,ICONIC研究發現ICOS激動劑JTX-2011可使部分患者(2/8)腫瘤退縮,并有至少8.5個月的疾病控制期。此外,免疫檢查點抑制劑聯合新輔助治療,如程序性死亡配體1單抗+FLOT、程序性死亡受體1單抗+XELOX/FLOT方案等,在局部進展期胃癌患者中均表現出較高的病理完全緩解率,但免疫治療在圍術期新輔助治療中的安全性尚待觀察。

新輔助化療的優勢在于:(1)降期并治療寡轉移,從而提高R0切除率,降低復發可能;(2)耐受性較好,可有效提高患者依從性;(3)為后續治療提供方案及依據。第8版國際胃癌分期正式設立了ypTNM分期,從而完善了新輔助治療在胃癌中的應用與評價體系。但新輔助治療中,諸如術前臨床分期不準確、存在過度治療可能等問題,仍需進一步優化與探究。


二、轉化治療

我國近30%胃癌為Ⅳ期,在首診時即已失去根治性手術機會,且術后5年生存率僅約7%。其治療一直是胃癌診治過程中的難點。既往該人群主要接受姑息性治療,但REGATTA試驗表明,姑息/減量手術不能提高存在不可治愈因素的胃癌患者遠期生存。針對該部分患者,近年來的轉化治療已展示良好的臨床應用前景,即通過術前輔助治療使部分初始不可切除或潛在可切除的晚期胃癌患者獲得根治性手術的機會。在第57屆日本臨床腫瘤學會年會,FACO聯盟報道了一項“中日韓”回顧性隊列研究(CONVO-GC-1)成果,作為真實世界研究,其結果證實了轉化治療的安全可行性,尤其是R0切除患者的總生存期可達56.6個月;而R1與R2切除生存類似,這對于REGATTA研究的結論是一個較好的補充。因此,轉化治療是提高晚期胃癌長期生存的關鍵。但目前轉化治療尚處于起步階段,在獲益人群篩選、手術時機、術前化療方案以及免疫治療價值等方面仍存在諸多挑戰。

轉化治療在胃癌腹膜轉移中的研究正如火如荼地展開。盡管PHOENIX-GC Ⅲ期研究未具統計學差異,但基線校正后的結果仍一定程度上證實了“腹腔+靜脈注射紫杉醇聯合替吉奧”方案對胃癌腹膜轉移的臨床療效,特別是在中度腹水患者中具有較高的病理反應率。國內替吉奧結合PTX的NIPS方案顯示,其1年生存率為58.8%,R0切除率66.7%。兩項結論均表明腹腔灌注化療在胃癌轉化治療中的價值。此外,Yoshida教授就胃癌腹膜轉移提出了基于胃癌生物學行為的分型系統,即通過有無肉眼可見轉移及手術切除難度分為4型。其中Ⅰ型為新輔助治療的適應證,而全部Ⅱ型、部分Ⅲ型及少量Ⅳ型則應為轉化治療的主體。Yoshida教授后續針對259例腹膜轉移進行研究,證實在經過術前化療后,Ⅱ型轉化成功數最多,Ⅳ型轉化成功率最低。

針對腹主動脈旁淋巴結(No.16a2/b1),日本胃癌研究組開展了JCOG9501、JCOGO001及JCOG0405等系列研究的探索。JCOG9501研究表明,相較D2清掃范圍,D2+淋巴結清掃并未提高存活率。其結果否定了預防性No.16a2/b1清掃的價值,并將研究者的聚焦點轉移至“提高術前降期”的可能性上。作為JCOG0001的后續計劃,JCOG0405證實了術前SP(替吉奧聯合順鉑)方案的有效性,其3年生存率為58.8%。因此,對于高度淋巴結轉移、腹主動脈周圍淋巴結轉移者,以SP化療聯合胃切除+腹主動脈周圍淋巴結清掃被第5版日本《胃癌治療指南》推薦為標準治療方式。

在轉化治療中,采用較高客觀緩解率的治療方案是實現腫瘤轉化的關鍵因素。然而數項Ⅲ期研究提示,晚期胃癌化療方案的客觀緩解率值始終維持在40%~50%,現已成為胃癌治療的難點之一。近年來,免疫治療的發展為突破該瓶頸提供了可能。例如,國內一項研究采用“白蛋白紫杉醇+替吉奧+阿帕替尼+程序性死亡受體1”四藥聯合用于Ⅳ期胃癌的轉化治療,在目前入組的26例患者中,初步客觀緩解率超過90%,效果較好。


三、總結

綜上,對于潛在可切除的進展期胃癌,建議積極考慮術前新輔助治療。而對于不可切除的胃癌,符合Yoshida分型者,轉化治療是改善晚期胃癌預后生存的關鍵途徑,但仍面臨著諸多亟待解決的關鍵問題。此外,在圍術期治療中,應重視靶向藥物及免疫治療的重要價值與臨床應用,即基于治療靶點和腫瘤突變負荷、程序性死亡配體1等水平,針對特定患者予以靶向藥物和免疫檢查點抑制劑是胃癌圍術期治療的發展趨勢,也是腫瘤精準治療觀念的體現。

(摘自《中華醫學信息導報》2021年第36卷第3期)



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